前哨淋巴结活检技术在早期子宫内膜癌中应用
前哨淋巴结活检技术在早期子宫内膜癌中应用的研究进展
王宝晨刘乃富王颖梅薛凤霞
前哨淋巴结活检（sentinallymphnodebiopsy，SLNB）在子宫颈癌及外阴癌中的研究较为深入，其可能逐步取代盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术，用于评估淋巴结转移状况。但SLNB在子宫内膜癌中的研究起步较晚，年Burke等[1]首次将SLNB引入到子宫内膜癌的手术中。直到近些年，前哨淋巴结（SLN）在子宫内膜癌中的研究逐渐增多，并有了很大的进展。年，国内李斌等[2]也对SLN应用于子宫内膜癌的可行性进行了研究，并认为将蓝色染料用于子宫内膜癌术中识别SLN是可行的。但哪些子宫内膜癌患者可以通过SLNB来评估盆腹腔淋巴结转移状态尚无统一意见，仍需要大样本量前瞻性研究的探索。本文从SLNB成功的影响因素以及SLNB对盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移状态的预测价值两方面介绍最新的进展。
一、SLNB成功的影响因素
SLNB的成功率（即SLN检出率）是其在子宫内膜癌手术中应用的关键，多数研究认为，至少有1个SLN检出就可以认为SLNB成功，近期的研究更加注重双侧SLNB的成功率，即每侧骨盆至少有1个SLN检出。SLNB在子宫内膜癌中的成功率仅为78%左右[3]，限制了其在子宫内膜癌手术中的应用。SLNB成功的影响因素包括以下几方面。
（一）示踪剂
目前，常用的示踪剂包括蓝色染料、放射性核素以及荧光染料靛青绿（indocyaninegreen，ICG），单一示踪剂与两种示踪剂联合应用比较，在SLN检出率方面有所不同。
1.单一示踪剂的应用：不同示踪剂有不同的优缺点，蓝色染料应用最早，价廉且操作简单，但SLN检出率稍低；放射性核素以及ICG的SLN检出率较高，但操作较繁琐。How等[4]前瞻性分析例子宫内膜癌患者经子宫内膜和子宫
颈深部肌层注射不同种类的示踪剂后SLN的检出率，结果显示，单独应用放射性核素或ICG作为示踪剂，SLN的总检出率以及双侧检出率（放射性核素分别为88%、65%，ICG分别为87%和71%）均明显优于单独应用蓝色染料（分别为
71%和43%）。Sinno等[5]的研究纳入64例子宫内膜癌和7例子宫内膜非典型增生患者，行机器人辅助的腹腔镜下子宫全切除术，结果显示，ICG的双侧SLNB成功率为78.9%，明显高于蓝色染料的42.2%。Ruscito等[6]的荟萃分析纳入了
6项研究共例子宫颈癌和子宫内膜癌患者，结果显示，无论是SLN的总检出率还是双侧检出率，ICG均明显优于蓝色染料（P0.01）。1项纳入42例子宫内膜癌和8例子宫颈癌的小样本量研究显示，单独应用ICG子宫颈注射后行腹腔镜手术，SLNB的总成功率为96%，双侧成功率为88%[7]，该研究的SLNB的成功率高于其他研究，可能与应用ICG、采用子宫颈注射的方式以及小样本量研究有关。以上的文献报道显示，单独应用ICG的SLN检出率优于蓝色染料。
2.两种示踪剂的联合应用：目前的研究多认为，联合两种示踪剂的SLN检出率优于单一示踪剂。Abu-Rustum等[8]对子宫内膜癌的SLNB进行前瞻性研究，纳入42例Ⅰ期子宫内膜癌患者，均于术前将放射性核素与蓝色染料联合注射于子宫颈或者宫底部，并通过淋巴系闪烁造影（LSG）于术前判定热点结节，结果显示，SLN的总检出率达到86%。Jewell等[9]的研究纳入例子宫颈癌和子宫内膜癌患者行机器人辅助的腹腔镜手术，结果发现，ICG联合蓝色染料以及放射性核素联合蓝色染料的SLN双侧检出率分别为77%和75%，均优于单纯应用蓝色染料者（61%）。汇总近期的研究（病例数均为20例以上的研究）显示，选择机器人助腹腔镜的手术方式，通过子宫颈注射示踪剂，单独应用ICG或者联合蓝色染料后，SLN的总检出率为82%～%双侧检出率为65%～97%[4-5,7,9-12]。目前，美国MDAnderson肿瘤中心等多家医疗机构正在进行多项前瞻性研究，以比较ICG与其他示踪剂在子宫内膜癌SLNB中的效果[13]，不久将有新的循证医学证据出现。由此可见，ICG单独应用或者联合蓝色染料有很好的SLN检出率，且ICG和蓝色染料更容易被患者接受[14]，因此将是未来研究的热点。
（二）注射部位
在子宫内膜癌的SLNB中，示踪剂的注射部位尚没有统一的标准。目前的文献报道显示，子宫内膜癌的SLN示踪剂有多个注射部位，包括子宫肌层、子宫内膜以及子宫颈。
1.子宫肌层：有研究报道，在开腹进行子宫内膜癌的手术中，将蓝色染料或者蓝色染料联合放射性核素注射于子宫肌壁或宫底部，SLN的检出率为73%～77%，其中腹主动脉旁SLN的检出率为40%～50%[15-16]。1项荟萃分析显示，纳入的例子宫内膜癌中超过90%为早期患者，SLNB时将蓝色染料或者蓝色染料联合放射性核素注射于子宫肌层，SLN的检出率为76%，其中腹主动脉旁SLN的检出率为37%[17]。以上的研究主要还是在开腹情况下进行的操作，也有学者尝试经阴道在超声引导下于癌灶水平将放射性核素注射在子宫前后壁肌层，术前通过LSG定位SLN，结果显示，SLN的总检出率高于90%，腹主动脉旁SLN的检出率为45%[18]，这个技术的优势是与癌灶的淋巴引流保持一致，但操作比较复杂。
2.子宫内膜：子宫内膜癌的病灶主要位于子宫腔内，所以也有学者尝试应用宫腔镜在子宫内膜下注射示踪剂，这样可以直视病变，其SLN检出率与子宫肌层注射效果相当。1项荟萃分析显示，纳入的例子宫内膜癌患者在子宫内膜下近癌灶处注射放射性核素，SLN的总检出率为84%，腹主动脉旁SLN检出率为48%[17]，这个注射部位与腹主动脉旁SLN的高检出率有关，可能是该部位注射示踪剂后，多沿子宫内膜癌最常见的淋巴转移途径进行扩散，经骨盆漏斗韧带上行至腹主动脉旁淋巴结。子宫内膜下的注射方式与子宫肌层注射比较，SLN的检出率无明显差异（P=0.）。
3.子宫颈：目前的多数研究采用的仍是子宫颈注射示踪剂的方式。美国的斯隆-凯特琳纪念癌症中心（MemorialSloan-KetteringCancerCenter，MSKCC）对SLN在子宫内膜癌手术中的应用进行了深入的研究，该中心也主张子宫颈注射示踪剂的方式，年的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也引用了其研究结果。1项大样本量的荟萃分析显示，纳入的例子宫内膜患者应用子宫颈注射示踪剂后，SLN的总检出率为83.0%，腹主动脉旁SLN检出率为6.5%[17]。其中，Barlin等[19]的研究纳入了例子宫内膜患者，SLN的总检出率为80.5%，腹主动脉旁SLN检出率为4.2%；How等[20]的研究显示，腹主动脉旁SLN检出率最高，也仅为24%。虽然子宫颈注射示踪剂的方式使得腹主动脉旁SLN的检出率明显低于其他的注射方式，但是支持子宫颈注射方案的学者认为，由于早期子宫内膜癌患者中孤立的腹主动脉旁淋巴结转移的概率很低，因此并不影响子宫颈注射示踪剂的检测SLN效果。
（三）其他影响因素
1.手术者的学习曲线：Khoury-Collado等[21]报道，5—9年在美国MSKCC治疗的例子宫内膜癌患者，71%的患者子宫颈注射蓝色染料，21%的患者子宫颈和（或）子宫体部注射99mTc，结果显示，SLN的总检出率为85%；同时发现，在研究的早期（5—7年）SLN的检出率仅为78%，而在研究的晚期（7—9年）SLN的检出率增高至94%，前后有明显差异（P=0.），说明，手术者对SLNB的熟练程度影响其成功率，只要手术者能够熟练掌握SLNB技术，SLN的检出率达到90%以上并满足临床要求并不困难。
2.患者的体质指数增加：Tanner等[22]的研究纳入了93例子宫内膜癌和18例子宫内膜非典型增生共例患者，应用ICG或蓝色染料进行子宫颈注射，结果显示，SLN的总检
出率为85.6%，双侧检出率为62.2%；随着患者体质指数的增加，ICG的SLN检出率较蓝色染料有更明显的优势。Eitan等[23]的研究通过多因素分析也认为，体质指数增加与SLNB失败有关（OR=0.，95%CI：0.～1.）。
二、SLNB对盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移状况的预测价值
1.SLNB的阴性预测价值：SLNB的目的是为了预测子宫内膜癌患者的盆腔及腹主动脉旁淋巴结的转移状态，以减少不必要的系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除，进而减少患者的并发症。Barlin等[19]的研究纳入了例子宫内膜癌患者，子宫颈注射蓝色染料，SLN的检出率为80.5%（/），假阴性率为14.9%(7/47)，该研究组为了降低SLN的假阴性率，将术中可疑增大的淋巴结进行切除并且将SLNB失败的一侧盆腔进行系统的淋巴结切除，这样使得假阴性率降低到1.9%，阴性预测值由98.1%提高到99.8%。1项多中心前瞻性研究[24]纳入了早期子宫内膜癌患者共例，通过子宫颈注射放射性核素和蓝色染料的方法来检测SLN，SLN的总检出率为89%；因子宫为中线器官，当分析单侧的SLN检出率时发现左侧为76%，右侧为77%；如果以单侧骨盆为单位分析时，阴性预测值为%；以患者（即整个盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移状况）为单位分析时，阴性预测值为97%，其中3例患者为Ⅱ型子宫内膜癌且存在假阴
性的结果。该研究进一步分析发现，中低危患者的SLN阴性预测值为%；而对于高危患者，仅63%的淋巴结转移为SLN阳性，其阴性预测值仅为81%。
2.应用病理超分期方法可提高阴性预测价值：SLN的病理超分期方法目前尚没有明确统一的规定，不同研究机构所采用的病理超分期方法不一致。妇科恶性肿瘤的SLN转移分类主要参照乳腺癌[25]，按照转移灶的大小分为较大转移灶（2.0mm）、微转移（0.2～2.0mm）以及孤立肿瘤细胞（isolatedtumorcell，ITC），将微转移和ITC归类为低肿瘤载量的转移。Cormier等[26]进行的荟萃分析纳入了7个研究，均应用病理超分期的方法对子宫内膜癌的SLN标本进行分析，发现低肿瘤载量转移占总SLN转移的10%～60%，平均为39%，其中微转移和ITC各占一半。Kim等[27]的研究纳入了例子宫内膜癌患者，结果显示，子宫肌层浸润是SLN微转移的重要影响因素，肌层浸润者SLN微转移的概率是非肌层浸润者的10倍；病理分级也是SLN微转移的重要影响因素，G3的SLN微转移的概率是G1和G2的两倍；单独应用病理超分期方法发现的SLN转移23例，使得4.5%患者的手术病理分期升高。虽然子宫内膜癌患者的淋巴结微转移比例非常高，但是淋巴结的微转移是否有意义尚不清楚，淋巴结微转移是否对患者的总生存率及无复发生存率产生影响仍存在争议[28-29]。近期的两项研究的结论恰恰相反，StClair等[30]纳入例子宫内膜癌患者，比较淋巴结无转移、微转移以及有转移患者的3年无复发生存率，结果发现，前两者分别为90%和86%，无明显统计学差异；而Todo等[31]的研究认为，微转移和ITC是子宫内膜癌复发的独立危险因素（HR=17.9，95%CI：1.4～.2），微转移和ITC组患者的8年总生存率和无复发生存率均明显低于淋巴结无转移组（总生存率分别为71.4%、91.9%，无复发生存率分别为55.6%、84.0%）。由于目前的研究多是小样本量的病例对照研究，而且淋巴结的转移率很低，因此，是否淋巴结的微转移对生存率及无复发生存率有影响尚不能确定。对于盆腔淋巴结常规病理检测为阴性的早期子宫内膜癌，发生盆腔复发的比例超过15%[32]。假如这些复发是由于淋巴结检测为假阴性造成的，那么就可以通过目前的病理超分期方法来检测出低肿瘤载量转移，从而减少假阴性率，降低复发率。目前，微转移以及ITC的临床意义尚没有确定。
三、展望
SLNB技术的主要优势在于可以缩短手术时间，大大减少了术后并发症，但是尚没有充分的循证医学证据。因此，在未来的研究中，有必要统一标准，采用相同的示踪剂、相同的注射部位和深度、一致的手术方式，以及标准的对照组（盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除的患者），同时也需要对所有切除的SLN进行病理超分期检测，通过长期的随访以确定微转移和ITC是否影响局部复发以及生存时间。随着研究的逐渐深入，越来越多的关于SLNB的循证医学证据将为子宫内膜癌的手术方式及辅助治疗的选择提供更有力的支持。
腹腔镜在子宫内膜癌治疗中的应用以往子宫内膜癌的手术以开腹为主，自从Childers等于年为2例早期子宫内膜癌患者行阴式辅助的腹腔镜全子宫切除术和腹腔镜下盆腔淋巴结切除术后，近20多年完全腹腔镜下子宫内膜癌的全面分期手术得到迅速发展。更是由于腹腔镜设备的不断进步（放大、高清、三维立体）以及超声刀等能量设备的介入，使得手术操作更为方便、安全和可靠。因此，腹腔镜手术已经成为早期子宫内膜癌全面分期手术的首选术式。无论是患者获得的近期益处（手术时间、术中出血量、术中术后并发症、住院时间）还是远期益处（总的生存率、无瘤生存率）都得到了循证医学证据的支持。
1子宫内膜癌腹腔镜手术与开腹手术的优劣
经过20余年比较迅速的发展，尽管子宫内膜癌手术成为最早成熟的妇科恶性肿瘤腹腔镜手术，但其与开腹手术比较毕竟开展的时间还短，加之气腹的使用，诸多的结果还需要经验的积累和时间加以验证。因此，与手术相关的患者获益和影响预后的众多参数都需要与开腹手术进行比较才能获得循证医学的支持。
1.1手术时间和术中出血量显而易见，腹腔镜手术的术中出血量明显少于不使用能量器械的开腹手术，这与前者术中全程使用能量器械以及明亮开阔的视野相关。尽管腹腔镜手术时间在不断的缩短，但目前依然比开腹手术时间长，这与腹腔镜手术更仔细的操作和器械功能限制有关，因为镜下操作不能“大刀阔斧”，同时需要等待能量器械充分闭合脉管都是延长手术时间的因素。尽管如此，由于腹腔镜手术在能量器械的介入下，大大减少了术者操作的动作种类，如钳夹、切割、缝合、打结等，而只需能量器械一个钳夹动作即可，降低了手术操作难度，在我们的经验上缩短了年轻医生的学习曲线。
1.2术中、术后并发症包括轻度并发症和重度并发症，前者有体温＜38℃的肺部、泌尿系感染，以及体温＜38℃的发热，需导尿的尿潴留，无需处理或不增加住院天数的切口感染等；严重并发症包括肠道损伤、输尿管损伤、膀胱损伤，临床需要处理的血肿、切口感染、切口裂开，需要输血的失血，体温超过38℃的感染等。多数情况下术后的不良事件发生率开腹手术多于腹腔镜手术，尤其是严重并发症。术中的不良事件发生率，无论轻度还是重度并发症开腹手术与腹腔镜手术基本一致。也有报道两种术式的严重并发症发生率差异无统计学意义，但腹腔镜组术中的严重并发症高于开腹手术组，尤其是术中大血管的损伤需要中转开腹处理。考虑可能与早年腹腔镜手术技巧和设备有所欠缺相关，随着手术例数的不断增加，术中并发症将会逐渐减少。
1.3切除的淋巴结数量淋巴结切除的数量在各研究的结果中差异均无统计学意义，腹腔镜手术的优势在于血管裸化的更好，出血少，视野更清楚，淋巴管也就闭合的更确切，减少了术后渗出以及淋巴囊肿的形成。
1.4总生存率和无瘤生存率这是衡量腹腔镜手术疗效的重要指标，从目前众多较大数据的临床随机对照研究的结果看，腹腔镜手术治疗患者的总生存率和无瘤生存率均与开腹手术差异无统计学意义。美国妇科肿瘤学组（GOG）进行了一项包括例子宫内膜癌患者在内的临床随机对照研究（LAP-2），中位随访时间59个月，结果显示，腹腔镜组（n=）与开腹组（n=）估算的5年总生存率均为89.8%。说明腹腔镜手术是可替代开腹手术治疗早期子宫内膜癌的安全可靠的手术方式。
1.5复发率在评估腹腔镜手术治疗早期子宫内膜癌的长期安全性方面，几个前瞻性的长期的随机对照研究显示，与开腹手术比较，差异无统计学意义，量化了的可能复发风险大大低于预期。
1.6生活质量Ⅰ型子宫内膜癌患者大多合并肥胖、糖尿病等代谢性疾病，开腹手术的腹部刀口会明显加剧疼痛并限制患者术后的活动，增加下肢深静脉血栓形成的机会。一项来自荷兰的探讨腹腔镜治疗子宫内膜癌术后恢复的小样本临床随机对照研究中，通过填写36项健康调查简表（RAND-36）、恢复质量表（QoR-40）和恢复指数表（RI-10），评估手术前后12周患者的生活质量，结果显示，腹腔镜组具有所有计量表上的优势。
2腹腔镜手术的关键技巧
2.1显像设备腹腔镜手术系设备依赖性手术，因此，良好的视觉设备对于腹腔镜手术而言至关重要。摄像设备有3个重要的参数需要特别北京白癜风医院北京中科医院骗人
