第17章遗传性脑小血管病第1节伴

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第17章遗传性脑小血管病

遗传性脑小血管病是指有明确遗传学机制的家族性脑小血管病。随着分子遗传学研究的不断深入，越来越多的脑血管病已经归入遗传性脑小血管病，如伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)、弥漫性躯体性血管角化瘤病(Fabry病)、伴有视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病(HERNS)等。单基因遗传的脑动脉病有明确的基因突变，可发现家族遗传史，发病年龄多＜50岁，无常见的脑卒中高危因素，病变见于小动脉，也可见于大血管，主要累及脑、视网膜、皮肤、肾等组织。

第一节伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病

伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebralautosomalrecessivearteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CARASIL)，又称Maeda综合征，本病多发于青年人，脑小血管为常见发病部位，也称青年发病的Binswanger样白质脑病。CARASIL是一种家族遗传性的非动脉硬化性、非淀粉样变脑小血管病，由10号染色体HTRA1(hightemperaturerequirementserinepeptidaseA1)基因突变导致。常见临床特征有秃头、腰痛、痴呆、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹、白质脑病等。

本病由10号染色体的HTRA1基因突变导致，该基因编码的HTRA1丝氨酸蛋白酶活性下降，影响其在细胞内的信号转导从而引起小动脉的内膜纤维性增厚、中膜平滑肌细胞大量丢失、外膜菲薄、管腔闭塞等病理改变，颅底大血管通常不受累，无淀粉样沉着，无中膜沉着物。CARASIL具体发病机制目前尚不清晰，病因迄今不明，文献资料已经证明不仅归属动脉硬化性脑病，而且为遗传性脑小血管病。

病因：

本病病因不明，主要表现为脑白质血管病变、肌肉内小动脉病变，结合秃头和腰痛，推测血管病变为炎症性。秃头的特点是整个头部脱发，类似放射性损伤或系统性红斑狼疮的秃头，后者的病变本质是细小动脉病变，与炎症机制有关。本病的骨骼系统退行性变，提示血管性因素导致缺血和早老性改变，如用一元论解释脑、毛发和骨骼病变，可能是血管性因素与先天性中胚叶发育异常所致。亦有认为是变态反应导致脑内动脉坏死性血管炎，CARASIL是否仅见于日本人及遗传基因尚待研究。

发病机制：

主要病变是脑白质广泛脱髓鞘，U形纤维保存，少突胶质细胞及星形胶质细胞减少。不同病例的脑白质病变可在额叶、额顶及枕叶或颞顶叶，胼胝体亦可见萎缩及多数软化灶，病变可沿锥体束累及大脑脚和脑桥基底部。白质和基底核可见多发散在小软化灶，脑白质直径～μm的小动脉及细小动脉可见内膜纤维化、玻璃样变、内弹力层断裂、管径狭窄及闭塞等。脑底部大血管无异常或轻度动脉粥样硬化，颞动脉活检直径μm的小动脉可见内膜肥厚，动脉壁中性粒细胞浸润等。静脉多无改变。

临床表现：

1.发病：年龄早，多于20～40岁起病。男性多见，男女比例为3.2:1，首发症状多为步行障碍及一侧下肢无力，或以性格改变、记忆障碍和前庭神经症状发病。半数患者神经症状隐匿出现，呈慢性病程和阶段性加重，另半数患者以卒中形式起病，但血压正常。

2.脑病症状：与Binswanger病类似，主要表现为痴呆、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等。多以遗忘起病，逐渐出现记忆障碍、计算力下降、定向力障碍、性格改变和感情失控，后期表现为无言或无动、去脑强直发作。无失语、失认、失用和昼夜颠倒等。所有的患者可见假性延髓麻痹，一侧或两侧不对称的锥体束征，半数以上患者肌张力增高，少部分患者出现脑干症状如眼球运动障碍、眩晕和眼震；少部分患者出现运动障碍，极少部分患者出现轻度感觉障碍。

3.脱发：多数病例可有脱发，较早(10～20岁)出现，分布于前额、头顶，表现为头发稀疏或秃头，周身汗毛正常或轻度减少。可见皮肤角化、溃疡、干皮症和色素斑等。

4.腰痛：大部分的患者有急性腰痛史，多因腰椎间盘突出造成，半数以上的患者腰椎退行性变。部分病例MRI可见椎间盘变性和马尾受压，有的病例可见脊髓蛛网膜粘连和可疑神经纤维瘤，胸腰椎移行处是腰椎间盘突出的好发部位，易发生梗阻，提示腰痛绝非单一原因。可见驼背、变形性颈椎病等脊椎病变。龋齿很常见，可见双肘部变形、项韧带钙化、硬腭高等症状。

辅助检查：

1.脑脊液常规检查

脑脊液、血清中ApoE多态性及Tau蛋白定量、β淀粉样蛋白片段，有诊断意义。

2.神经影像学检查

CT显示弥漫性脑白质病变，基底核及大脑白质腔隙性梗死。

MRI检查，T2WI可见大脑白质广泛高信号；基底核、脑桥及大脑脚常可见小的散在高信号。

图1一位34岁的男性CARASIL患者MRI检查结果：FLAIR和T2WI显示广泛的白质脑病和腔隙病灶。

(TikkaS,BaumannM,SiitonenM,PasanenP,P?yh?nenM,MyllykangasL,ViitanenM,FukutakeT,CognatE,JoutelA,KalimoH.CADASILandCARASIL.BrainPathol.;24(5):-44.)

数字减影血管造影(DSA)半数以上无异常，其余病例可见小动脉管壁蛇行，部分病例的粗大动脉可见动脉硬化。

SPECT检查可见广泛或以额叶为主的脑血流降低，无抗核抗体等免疫相关指标异常。

诊断：

日本学者福武()提出CARASIL的诊断标准，目前采用部分修正标准：

1.40岁前出现症状，临床呈进行性（有时可短暂性停顿）智能低下、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等，影像学病变以弥漫性皮质下白质为主。

2.早年（10～20岁）出现秃头或广泛头发稀疏。

3.急性反复腰痛，伴变形性脊椎病或椎间盘突出。

4.血压＜mm/90mmHg，未服过降压药。

5.无肾上腺白质营养不良等侵犯脑白质的疾病。

具备以上5项为确诊病例；第2或第4项中一项不清，具备其他4项为可能病例，确诊病例的同胞，且双亲近亲结婚，有脑病表现或有第2、3两项，为可疑病例。

以下几项可作为诊断参考①双亲或祖父母近亲结婚的遗传背景；②卒中或阶段性恶化进展方式；③CT/MRI显示弥漫性脑白质病变，基底核及大脑白质腔隙性梗死。

鉴别诊断：

1.CADASIL：本病与CADASIL均有认知障碍、精神症状、神经系统体征如假性延髓麻痹、步态不稳和锥体束征等，无脑卒中的危险因素，不伴高血压病，鉴别要点见表1。

2.Binswanger：病55～65岁发病，有脑卒中的危险因素如高血压、糖尿病、心肌梗死、淀粉样血管病、抗磷脂抗体综合征、充血性心力衰竭、红细胞增多症、黏液腺瘤、严重高脂血症和高球蛋白血症等，临床症状不同，缺少秃头和腰痛等症状。

3.Nasu病：常染色体隐性遗传，约20岁发病，四肢疼痛及病理性骨折，30-40岁出现脑症状。病变以胶质增生为主，伴神经轴索营养不良。MRI显示白质弥漫性脱髓鞘，与CARASIL类似，Nasu病患者的骨X线平片可见多发性囊肿阴影，可以确诊。

4.肾上腺白质营养不良：常染色体隐性遗传，小儿多见，成人起病变异型极少，也有秃头，主要表现为痉挛性截瘫。病理无血管病变，生化检查血极长链脂肪酸增高。

治疗及预后：

CARASIL无特异疗法，用噻氯匹定治疗可使卒中发作停止。

患者一般在出现脑病症状10年内死亡，随医疗及护理条件改善和加强可存活10～20年。

(蔡志友)

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第16章脑小血管病遗传学

第15章脑淀粉样血管病

第14章皮层下动脉硬化性脑病

第13章血管周围间隙扩大

第12章脑微出血

第11章脑白质疏松症

第10章腔隙和腔隙性脑梗死

第9章脑小血管疾病动物模型

第8章脑小血管病治疗和管理

第7章脑小血管病诊断

第6章脑小血管病临床表现

第5章脑小血管病发病机制